第41章 (第5/5页)

racaspase家族的唯一人类同源物，该家族显示出与植物和真菌中发现的元aspase的同源性。然而，直到2008年才发现malt1是一种活性蛋白酶，在活性中心含有组氨酸（h415）半胱氨酸（c464）二元结构，其裂解活性在抗原受体参与后在淋巴细胞中被诱导。与在天门冬氨酸之后裂解底物蛋白的caspase相比，malt1严格依赖于对p1底物位置的精氨酸的识别。虽然caspase结构域足以赋予强大的蛋白酶活性，但paracaspase结构域的催化活性需要malt1中c端ig3结构域的存在以稳定活性二聚体构象。分子内pcasp-ig3界面的单泛素化触发了t细胞中的蛋白酶活性，这一激活过程是malt1独有的，在caspase中没有发现。重要的是，在paracaspase和ig3结构域之间形成的口袋已被定义为高选择性malt1蛋白酶抑制剂的有利结合面，这些抑制剂通过非竞争性的异生作用模式针对malt1。因此，malt1作为唯一的人类paracaspase的独特功能激发了malt1抑制剂的开发，这些抑制剂目前正处于或刚刚超过进入临床评估的边缘。已发现malt1蛋白酶的组成活性驱动了各种淋巴性恶性肿瘤的生存和增殖。malt1蛋白酶的抑制已被确定为bcr成瘾的钵体细胞淋巴瘤（mcl）和慢性淋巴细胞白血病（cll）的目标。